Science子刊: 皮肤稳态的关键调控者——角质形成细胞来源的糖皮质激素丨生命医学前沿 NO.18

糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）是重要的抗炎类固醇激素，主要在肾上腺产生，其他组织如皮肤、肠道和肺也可以合成GC。糖皮质激素对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要的调节作用，而角质形成细胞来源的GC被认为能够参与维持皮肤稳态。

然而，它在生理和免疫病理条件下的免疫调节的能力和范围及其临床意义仍有待研究。

本周给大家介绍的是2021年1月在Science Adventure上发表的题为“Keratinocytes control skin immune homeostasis through de novo–synthesized glucocorticoids”的论文。

它为我们展现了皮肤来源的GC在调节皮肤稳态方面和皮肤免疫系统中发挥的重要作用。

Thomas Brunner教授

https://www.biologie.uni-konstanz.de/brunner/team/prof-dr-thomas-brunner/

https://www.biologie.uni-konstanz.de/brunner/

通讯作者Thomas Brunner目前就职于德国康斯坦茨大学生物学系，该团队的研究重点是细胞死亡和炎症，细胞死亡和肿瘤细胞，肾上腺糖皮质激素合成等领域。

自2011年Rosalind Hannen博士首次证实了人角质形成细胞合成的糖皮质激素（GC）在皮肤免疫微环境中的作用以来，局部GC合成的概念在科学和临床中受到了越来越多的关注。

GC从头合成涉及细胞色素P450酶，其中11 β -羟化酶（CYP11B1）是其中的关键合成酶。以往研究表明，人类皮肤能够生成GC，而在炎症性皮肤病患者的皮肤中可能存在GC生成缺陷。

为了验证这一结论，研究者比较了健康人和炎症性皮肤疾病如异位性皮炎和银屑病患者的皮肤。他们发现，与健康皮肤相比，CYP11B1在炎症性皮肤病患者表皮中的表达显著降低，GC的生成也是失调的，提示GC的生成会根据皮肤稳态和炎症条件做出反应。

图片来源：Truong San Phan et al. Sci Adv. 2021

为了探讨角质形成细胞从头合成的GC在调节组织稳态和皮肤炎症状态下的作用，研究者引入了转基因小鼠模型。Cyp11b1在该小鼠模型皮肤的角质形成细胞中被特异性敲除，从而导致皮肤中GC生成的减少，但却不影响血清中的GC水平。

图片来源：Truong San Phan et al. Sci Adv. 2021

那么，Cyp11b1敲除是否会导致皮肤炎症加重呢？研究者进行了多重验证。

由于皮肤的驻留免疫细胞中很大比例表现为抗原递呈细胞（APC），而角质形成细胞来源的GC在皮肤中可能具有旁分泌的作用，因此研究者推测，皮肤APC很可能是局部分泌GC的作用靶点。为了探讨角质形成细胞分泌的GC是否会影响皮肤APC向引流淋巴结的迁移，研究人员用FITC和增敏剂DBP涂抹在小鼠皮肤上实施体内迁移试验。

结果显示，与对照组小鼠相比，Cyp11b1敲除小鼠的引流淋巴结中皮肤来源的APC升高了，提示皮肤从头合成GC的减少提高了皮肤免疫敏感性和反应性，有助于皮肤驻留APC向引流淋巴结的迁移。

接下来，为了验证上述反应是否会影响皮肤的炎症过程，研究者使用了FITC诱导的接触性超敏反应模型（CHS），来研究在炎症性疾病背景下皮肤角质形成细胞从头合成GC的作用。

结果发现，与对照组相比，Cyp11b1敲除小鼠表现出更严重的接触性超敏反应，包括耳朵肿胀和细胞浸润增加。提示角质形成细胞中Cyp11b1的敲除及其引起的皮肤从头合成GC的减少不仅仅加剧了皮肤对接触性过敏原的敏感性，还加重了接触性超敏反应中的皮肤炎症。从而证明源自角质形成细胞的GC在调节皮肤致敏性方面确实具有免疫调节潜力，在急性接触性超敏反应期间能够限制炎症过程。

图片来源：Truong San Phan et al. Sci Adv. 2021

为了进一步探讨皮肤GC在其他炎症性皮肤疾病中的作用，研究者还构建了另外两种疾病模型：MC903诱导的特应性皮炎模型以及ALD诱导的银屑病模型。然而，在特应性皮炎模型中，Cyp11b1敲除小鼠和对照小鼠的耳部皮肤厚度和浸润细胞的数量不存在显著差异，说明特应性皮炎的炎症不受皮肤从头合成GC的影响。然而两组小鼠抓挠皮肤次数的差异具有统计学意义，提示角质形成细胞从头合成的GC可能参与了瘙痒感觉通路。

图片来源：Truong San Phan et al. Sci Adv. 2021

在经ALD诱导的银屑病样炎症模型中，Cyp11b1敲除小鼠皮肤的红斑、脱屑更为严重，背部皮肤厚度增加也更显著，提示角质形成细胞从头合成GC的缺失加剧了银屑病样炎症。

那么，银屑病样皮损的加重与哪些细胞及细胞因子有关呢？进一步研究发现， Cyp11b1敲除小鼠经ALD处理后，耳部皮肤中表达IL-17A+的CD8＋γδT细胞数量明显增加，而Treg细胞数量明显减少。

此外，Cyp11b1敲除小鼠耳朵中1型和17型细胞因子和Cxcl9趋化因子的RNA水平也升高了。

这些结果表明，角质形成细胞从头合成GC的长期缺乏能够促进1型和17型免疫反应的激活，随后会发展形成一种自发的皮肤炎症。在免疫表型方面，由于这种皮肤炎症在一定程度上与银屑病样皮肤炎症类似，研究者认为，角质形成细胞从头合成的GC能特异性地对抗IL-17驱动的皮肤炎症，从而维持组织稳态。

综上，Thomas Brunner团队证明了角质形成细胞从头合成的GC如何关键性地调节皮肤稳态和病理状态，强调了内源性GC在上皮免疫微环境中的调节潜能。鉴于皮肤源性GC在控制皮肤生理和炎症中的重要作用，本研究对临床上用于炎症和自身免疫性疾病的皮质类固醇疗法可能会产生影响。

1. 角质形成细胞中Cyp11b1的敲除以及长期的GC缺失启动了小鼠皮肤的免疫系统，引发自发性皮肤炎症。

2. 在炎症性皮肤疾病的动物模型中，皮肤GC的缺失导致接触性超敏反应和银屑病样皮肤炎症的加重。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7846173/