随着全球人口老龄化改变，衰老与干细胞功能的关联成为了热门研究课题之一。

然而，衰老的过程仍然是生物学的中心奥秘。对于大多数物种来说，到了生殖成熟期，生长抑制机制会逐渐取代生长促进机制，这一关键转变以及生长抑制机制的持续存在，很大程度上提示着组织功能的逐步退化。

在成熟脊椎动物的许多器官中，常驻干细胞参与在损伤后的组织再生，并维持其稳态。

在衰老过程中，干细胞的这项能力则取决于其自身的健康状况。尽管干细胞所具有的某些特性可以保护自身免受衰老的影响，但以往的研究仍表明干细胞会随着年龄的增长而发生衰退。

在血液系统中，造血干细胞（HSC）进行自我更新的同时发生分化，以实现不断补给造血和免疫系统的作用。鉴于这一特性，HSC常用于白血病等血液疾病的治疗。随着年龄的增长，HSC逐渐失去自我更新和再生的能力，HSC的表型（细胞表面标记物）也随之发生变化。然而，即使HSC的表型一致，其代谢、表观遗传、转录等方面也可能存在异质性。

本周给大家介绍的是2020年10月份发表在Cell Stem Cell上的一篇文章“Mitochondrial potentiation ameliorates age-related heterogeneity in hematopoietic stem cell function”，该研究发现增强线粒体膜电位可改善年龄相关的造血干细胞功能异质性。

Tariq Enver博士

图片来源:

https://www.ucl.ac.uk/cancer/research/department-cancer-biology/stem-cell-laboratory

通讯作者Tariq Enver博士来自英国伦敦大学学院癌症研究院。该实验室的研究方向为造血干细胞/祖细胞的命运调控，例如与白血病相关的嵌合转录因子如何影响造血干细胞/祖细胞的转录途径与行为。

作为一种特殊的细胞，干细胞以其独特的生物学特性和潜在的医学重要性，引起科学家们的关注和兴趣。干细胞命运包括自我更新、谱系特异性分化、细胞凋亡等。尽管造血干细胞（HSC）是目前研究最为深入的干细胞之一，但有关其命运调控所涉及的分子途径等许多问题尚待解决。

正常情况下，HSC相对平衡地向髓系和淋巴系分化。但是随着年龄的增长，它们的功能却受到损害，表现出再生和归巢能力降低、细胞极性丧失、以及偏向髓系的分化等特点。这些改变可导致免疫损害、贫血和恶性肿瘤的风险增加。

线粒体活性与HSC的状态与命运有关。线粒体膜电位（MMP）代表线粒体内膜的电势和质子梯度，与ATP合成相关，可反映线粒体的活性。以往的研究表明，干细胞具有较低的MMP。然而最近的研究却发现，高MMP的HSC功能更强。这些矛盾的结论可能是对MMP的检测方法不同所导致的，但却给HSC相关研究带来一定的困扰，导致对HSC的性质与功能的理解无法深入。

为了增加检测的准确性，研究者使用维拉帕米抑制外源泵的作用，得到了“真实”的MMP读数。通过对年轻小鼠和年老小鼠的比较分析，发现HSC的MMP存在异质性，年轻小鼠HSC的MMP显著高于年老小鼠。但年老小鼠HSC中也存在高表达MMP的干细胞群，这些细胞与年轻小鼠中大多数的HSC相似。

接下来，他们将不同年龄小鼠的HSC均分成MMP高表达组和MMP低表达组，并分析其转录状态。结果发现，无论在年轻小鼠还是年老小鼠，高表达MMP的HSC的转录活性均高于低表达MMP组，也就是说MMP决定了HSC的转录活性，与年龄无关。进一步的转录组学特征分析也提示，无论年龄大小， MMP检测均能够从定性和定量两方面区分HSC的转录状态。而基于MMP表达的高低分选出的细胞能够更好地区分出年轻和衰老HSC的转录变化。

图片来源：Els Mansell et al. Cell stem cell. 2020

既然如此，那么是否可以通过提高MMP来逆转年老小鼠中HSC的衰老表型呢？在后续的实验中，研究者给年老小鼠使用了药物——米托喹诺Mito-Q（一种线粒体靶向辅酶Q10）来增强其线粒体活性。结果发现，Mito-Q处理后的衰老HSC表现出与年轻HSC更为相似的转录组学特征，提示该药物能够恢复和预防HSC衰老表型的发生。此外，药物处理的年老小鼠的HSC在移植后也显示出更加优越的整合功能和谱系分化能力。

综上， MMP是衰老HSC异质性的来源，可被用于前瞻性区分年轻和衰老的HSC。而与年龄相比，MMP是影响HSC转录状态更大的决定性因素。在HSC天然生态位内操纵MMP带来的转录组学改变更加表明了其因果关系。最后，通过Mito-Q操控MMP对HSC功能可产生有益的影响。

图片来源：Els Mansell et al. Cell stem cell. 2020

事实上，Mito-Q已被用于神经退行性疾病如阿尔茨海默病、多发性硬化和帕金森病，肝脏，肾脏以及心血管疾病的临床试验，而涉及肌肉骨骼系统、血小板功能和哮喘相关的试验也正处于招募阶段。就血液系统而言，增强线粒体活性有望用于接受大剂量化疗的老年人进行自体造血干细胞移植以及老年贫血的治疗。

1. 年老小鼠与年轻小鼠HSC的MMP存在异质性；

2. 年老小鼠体内高表达MMP的HSC具有类似年轻HSC的转录组学和功能特性；

3. HSC的MMP在体内可被操控，从而改变其功能；

4. 增强线粒体功能可预防或改善HSC的衰老。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590920304938?via%3Dihub

1. Luchsinger, L.L., de Almeida, M.J., Corrigan, D.J., Mumau, M., and Snoeck, H.W. (2016). Mitofusin 2 maintains haematopoietic stem cells with extensive lymphoid potential. Nature 529, 528–531.

2. Simsek, T., Kocabas, F., Zheng, J., Deberardinis, R.J., Mahmoud, A.I., Olson, E.N., Schneider, J.W., Zhang, C.C., and Sadek, H.A. (2010). The distinct metabolic profifile of hematopoietic stem cells reflflects their location in a hypoxic niche. Cell Stem Cell 7, 380–390.

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